由于广谱抗生素的滥用，破坏了细菌和真菌间正常的共生关系；免疫抑制剂的大量应用，使机体对真菌的抵抗力降低；艾滋病、恶性肿瘤等严重疾病损害机体的免疫系统，使得真菌感染特别是深部真菌感染日益增多^[1]。据我国医院感染监控网分析，医院真菌感染率从1993年至1996年的13.9%上升至1998至1999年的17.1%，1999至2000的24.4%^[2]，深部真菌感染的主要致病菌包括念珠菌属、曲霉属和隐球菌属等。由深部真菌感染引起的发病率和死亡率呈上升的趋势，尤其对危重患者更是致命的威胁^[1]。根据近年来的文献，将有关深部真菌感染的药物治疗进展综述如下。

1抗深部真菌治疗药物的分类及药理作用

1.1多烯类   多烯类是临床上应用最早的抗真菌药，主要通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，导致真菌细胞表面形成许多微孔，细胞膜通透性增加，细胞内主要成分( 如核苷酸、氨基酸、钾离子等) 外漏，从而破坏细胞正常代谢而起到抑菌或杀菌目的。该类药物抗菌谱广、抗菌活性强，但副作用大，包括肝肾毒性和输液相关毒性。目前临床上应用最多的是两性霉素B的脂质体制剂，改善了药代动力学参数，肝肾毒性小。

1.2三唑类   三唑类抗真菌药物的分子结构中具有咪唑或三唑环，其作用机制是：三唑类药物结构中的唑环N原子与CYP51中的血红素中亚铁原子配位结合，阻止酶底物羊毛甾醇及分子氧与CYP51结合，从而阻断羊毛甾醇-14-α-甲基的羟基化反应，导致其前体物质在真菌细胞膜中蓄积，并造成麦角甾醇缺失，真菌细胞膜化合物组成改变，膜的功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢而起到抑菌或杀菌目的。临床常用的三唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑。

1.3嘧啶类  目前临床比较常用的是5-氟胞嘧啶，主要作用于真菌核酸合成的抗真菌药物，其作用机制涉及干扰嘧啶的代谢、RNA和DNA的合成以及蛋白质的合成等。一般很少单独使用，多与多烯类和三唑类合用，可以增强疗效，延缓真菌耐药性的发生。

1.4棘白菌素类  真菌的细胞壁主要由β-(1,3)-葡聚糖、甘露糖和几丁质等组成，对维持细胞的生长和正常的生理功能有重要的作用。棘白菌素类药物是半合成环状脂肽抗真菌药，通过非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合酶而阻止真菌细胞壁合成，人体细胞不具有细胞壁，因此该类药物对真菌选择性好，安全性高，抗菌谱较广，对念珠菌属及曲霉菌属真菌的感染有效。该类药物很少透过血脑屏障，不适合中枢神经系统真菌感染。

1.5抗真菌中药类  大蒜素是以大蒜Allium Sativum L.鳞茎为原料提取的产品，也可人工合成。大蒜素的抗真菌机制包括对巯基的氧化使蛋白质灭活；对含巯基的化合物如胱氨酸、谷胱氨酸发生竞争性抑制；非竞争性地抑制真菌内某些酶的活性，对多种致病真菌包括白色念珠菌有抑制或杀灭作用。低浓度时主要抑制真菌生长，高浓度时可完全杀死真菌。临床已用于治疗隐球菌脑膜炎、肺部及消化道真菌感染、白色念珠菌毒血症、白色念珠菌引起的小儿消化不良、真菌性角膜炎、新生儿鹅口疮、头癣等。

2深部真菌感染药物治疗策略   根据不同情况可分为预防性治疗、先发治疗 、经验治疗和目标治疗。

2.1预防性治疗　即对尚未发生真菌感染的高危患者给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率和某些中性粒细胞缺乏和器官移植患者的总病死率。用于预防性应用的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B(常规制剂和脂质性) 、泊沙康唑^[3]。预防性治疗适应证为： ①急性白血病诱导期采用细胞毒药物者； ②同种异体造血干细胞移植受者及自身骨髓移植患者；③应用增强免疫抑制剂者；④AIDS 患者；⑤肝移植受者术后早期。

2.2先发治疗　是对高危患者已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗。早期开始针对性的抗真菌治疗对于降低病死率意义重大，但实际应用时尚缺少合适的替代指标提示真菌感染迹象如半乳甘露聚糖（GM）试验、（1,3）-β-D葡聚糖（G）试验 、PCR检测等，在病程中需多次检测实验指标或CT检查等。目前尚需更多临床研究资料证实病原真菌监测方法的灵敏度、预测价值及可靠性等，以确定先发抗真菌治疗的适应证。

2.3经验治疗^[4]　中性粒细胞减少症发热患者经恰当抗菌药物治疗4～6 d后仍持续发热，原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。经验性治疗中药物的选择不仅要考虑药物的确切疗效，更应考虑药物的安全性。中性粒细胞减少伴发热患者经广谱抗菌药治疗3～7 d 后仍持续发热者，其中约25 %～30 %的患者可能发生侵袭性真菌感染；经验性应用两性霉素B可减少上述患者此后发生侵袭性真菌感染患病率及病死率^[5]。

2.4目标治疗　对已明确病原菌的深部真菌感染患者，采用针对性抗真菌药治疗^[6,7]。

3抗深部真菌治疗药物的临床应用

3.1两性霉素B(Amphotericin B，AmB)   两性霉素B具有广谱的抗真菌活性，已成为治疗各种严重性真菌感染的首选药，被誉为“黄金标准”。AmB 对念珠菌属、烟曲霉、新型隐球菌、粗球孢子菌等均有高度抗菌活性。临床上，对某些严重的深部真菌病如侵袭性曲霉病、新型隐球菌性脑膜炎等，两性霉素B 迄今仍是首选药物^［8,9］。但是该药几乎不被肠道吸收，需静脉给药，且由于其肾毒性大和不良反应多如静滴药物后高热、寒战、贫血、低血钾等从而限制了该药的广泛使用。两性霉素B 衍生物及其制剂为了降低毒副作用，保持疗效，目前对两性霉素B 的研究主要集中在其衍生物和制剂方面^［5,6］。

3.2氟康唑（Fluconazole）  抗真菌谱窄，对曲霉菌无效，主要用于各种念珠菌、隐球菌引起的艾滋病和脑膜炎患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高，半衰期长，水溶性较好，可口服给药及静脉注射，是治疗系统性真菌病的最佳药物之一^［10］。由于氟康唑在临床上的大量使用，耐药菌株不断增加，且交叉耐药现象严重，短程用氟康唑时较少发生耐药，多次应用小剂量氟康唑治疗口咽念珠菌时则很易引起。且光滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑有天然耐药性^［11］，并且氟康唑对烟曲霉菌引起的感染治疗效果很差。其不良反应有: 消化道反应、皮疹、过敏反应、急性肝肾损害等。

3.3伊曲康唑( Itraconazole)   对深部真菌和浅部真菌均有抗菌作用，抗菌谱广，对曲霉和青霉以及双相型真菌均有效，对白念珠菌、新生隐球菌有效^［12］，尤其对耐氟康唑克柔念珠菌、光滑念珠菌者可考虑使用此药。其不良反应有:胃肠道反应、变态反应、震颤、多发性神经病、肝肾损害。口服制剂吸收不规则，伊曲康唑分散片和伊曲康唑的聚乳酸/聚羟基乙酸( PLGA) 纳米粒^［13］可降低毒性提高生物利用度。

3.4伏立康唑(Voriconazole)   抗菌谱广，抗菌活性强。体内对念珠菌属、曲霉属、赛多孢菌属、球孢子菌、隐球菌、青霉和其他真菌具有活性，但对接合菌无活性。对于氟康唑耐药的非白念珠菌包括克柔念珠菌及光滑念珠菌均有很好的活性^［14］。临床常用伏立康唑口服制剂，每次200 mg，每日2次，血药浓度(Cmax)2.1～4.8 μg/mL，血药峰值时间(Tmax)2 h，消除半衰期(T1/2)为6 h，在肝脏被细胞色素P450代谢，主要以代谢产物排除，仅有1%以原药由尿排除。伏立康唑的不良反应包括肝功能损害、神经系统损害等^［15］。

3.5泊沙康唑( Posaconazole)  抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、曲霉菌、塞多孢子菌、双极菌、镰刀菌都有强大的抑制活性，特别是对不常见的念珠菌属分离菌株包括吉利蒙念珠菌、克鲁斯念珠菌等的抗菌活性比氟康唑和两性霉素B强，对接合菌和毛霉菌也有抑制作用^［16］。此外，它是第一个被FDA批准用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，对念珠菌、隐球菌和曲霉菌等致病菌的活性优于两性霉素B 和伊曲康唑^［17］。泊沙康唑不良反应主要有头晕、疲劳、头痛、口干和嗜睡等。

3.6瑞扶康唑(Ravuconazole)  化学结构与伏立康唑相似，对念珠菌属、曲霉属、新生隐球菌和荚膜组织胞浆菌均有较高活性，对念珠菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，对侵入性曲霉菌活性高且安全有效^［18］。对梭霉菌属、赛多孢菌属和毛孢子菌属活性较伏立康唑弱，对酒曲属或毛霉菌无活性。瑞夫康唑清除半衰期长，分布容积大，与蛋白质的结合性较强。

3.7卡泊芬净(Caspofungin)  是第一个被批准用于治疗由于不能耐受其它抗真菌药物，或者其他抗真菌药物疗效不佳的侵袭性曲霉病的棘白菌素类抗真菌药物。其不仅对念珠菌，曲霉等有良好的抑制活性，对于一些双相真菌如组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用，但对新生隐球菌、镰刀霉、接合菌和白吉利毛孢子菌等无活性，适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病^［19,20］。卡泊芬净用于儿童挽救性治疗的结果还不确定。其常见的不良反应是发热、胃肠道不适及输液部位的刺激等，但耐受性良好^［20］。

3.8米卡芬净(Micafungin)   与卡泊芬净有相似的体外活性，临床研究表明米卡芬净用于侵袭性真菌感染的预防和治疗效果显著，药物间相互作用少，药物安全性高，被批准应用于治疗食道念珠菌感染，对于曲霉菌也有良好的体外抑制活性^［21］，FDA已批准米卡芬净用于成人侵袭性真菌感染的治疗，还用于造血干细胞移植患者的预防性用药。

3.9阿尼芬净(Anidulafungin) ，是第三代棘白菌素类的半合成抗菌药，其抗菌作用与卡泊芬净相似，对部分念珠菌属和曲霉属有杀菌作用，对近平滑念珠菌效果较差，对新型隐球菌无效^[22]。阿尼芬净的适应症包括念珠菌血症和其它类型的念珠菌感染、食道念珠菌病症等。临床研究结果显示，对白色念珠菌感染的患者来说，阿尼芬净比氟康唑的效果更好，能够更快使阳性血培养转阴。患者对阿尼芬净和氟康唑的耐受性均较好，而且二者的不良反应发生率也相当^［7］。该药不良反应有轻度腹泻、肝脏转氨酶轻度升高和头痛，少数患者出现轻微的输液反应。

4结论

深部真菌感染的危险因素包括年龄（＞60岁）、使用抗菌药物（≥2种）、侵入性操作、激素治疗、放疗或者化疗等^[23]。近年来，不仅常见病原真菌感染的数量不断增多，真菌感染的病原菌谱也发生了流行病学的改变，白念珠菌虽仍保持着主导地位，但非白念珠菌感染近年呈现上升趋势^[23]。除此之外一些不常见的真菌，如组织胞浆菌、毛霉菌^[6]、芽生菌等以及一些以往不致病的少见菌种已成为人类真菌病的新条件致病菌，包括暗色孢科的腐生菌、酵母和酵母样真菌，以及呈地域性流行的少见双相真菌，如马尼菲青霉等，其他少见的真菌感染亦有所增多，如接合菌属、赛多孢菌属、镰刀菌属等^{[16，24，25，]}。

随着临床实验室的各项检查技术也在不断发展，其在深部真菌病的早期诊断中发挥着越来越大的作用。新的更广谱、更高效、更安全的抗真菌药物被引入临床，为深部真菌感染的早期治疗提供了越来越有效的手段。然而病原真菌的种类复杂，真菌感染的发生机制又往往涉及到机体免疫系统的受损。由于患者的年龄、免疫功能、基础疾病等因素的影响，特别是婴幼儿患者的免疫系统尚未发育成熟、高龄患者的组织器官发生了退行性的变化，机体免疫功能下降，对病原菌的抵抗能力减弱。因此，进行各种真菌感染的药物治疗时，应当注意从病原真菌的种类、药物的作用和不良发应，以及患者的全身状况和经济状况等诸方面，综合考虑，正确选择合理的抗真菌药物，探索并制定出高效、低毒和经济的诊疗方案^[26]，以达到最佳的效果、最小的不良发应和延缓真菌耐药性的发生。（作者：皖南医学院弋矶山医院 徐文科）

 

参考文献：(略)