药物代谢酶概述

        首先介绍一些代谢酶的基本知识。

        药物在体内的代谢大多由酶系统催化。药物代谢酶通常分为微粒体酶系和非微粒体酶系，前者主要存在于肝，后者在肝、血液及其他组织中均有存在。

        药物代谢所涉及的化学反应通常可分为两大类。

        1.第一相反应：包括氧化、还原和水解，通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团

        2.第二相反应：即结合反应，通常是药物或第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。

        肝微粒体中最重要的一族氧化酶是肝微粒体混合功能氧化酶系统(CYP450)，在执行I相代谢中发挥重要作用，是药物在体内代谢的主要途径，大多数药物是通过这类酶系进行生物转化的。

        CYP450是一个超家族，种类繁多，目前已确定357个CYP450基因，分为18个族，42个亚家族，各基因存在大量等位基因，它们是CYP450引起药物氧化代谢个体差异和种族差异的生化基础。

        与药物代谢最密切相关的CYP450主要为CYP1、CYP2、CYP3家族中的七种重要的亚型，它们主要代谢的药物见下表。



        其中CYP3A4是成人最主要的药物代谢酶，约占全部药物代谢的50%。

        人种差异

        参与药物代谢各种酶的活性是由遗传因素和环境因素共同决定的，常存在很大的个体差异。受代谢酶的多态性使个体对药物的疗效出现差异，从而影响药物临床应用。代谢药物的能力明显不同，可分为快代谢型(extensive metabolism，EM)和慢代谢型(poor metabolism，PM)，后者不良反应通常较高。

        这里主要挑选了五个比较重要的酶来阐述药物代谢酶在人种之间的差异以及其带来的临床影响。

        CYP3A4

        CYP3A4是临床常用药物和内源性药物的主要代谢酶，其表达水平可决定药物的疗效与安全性。了解CYP3A4不同功能的遗传学基础，有助于制定正确的个体化给药剂量，使患者达到最佳疗效，并减少药物不良反应。

        中国人中最主要的突变体是CYP3A4 *4，突变频率约为3.43%。该突变使CYP3A4酶活性降低，造成慢代谢的发生。

        国内有人研究了CYP3A4遗传多态性对辛伐他汀降脂疗效的影响，，而中国大陆人主要突变体是CYP3A4*4，该突变是一个具有功能意义的突变，导致了CYP3A4酶活的下降，从而增加了辛伐他汀的降脂疗效。

        CYP2D6

        CYP2D6是CYP酶家族重要的成员之一，虽然它只占肝脏酶总量的2% 一9% ，却参与20% ～30%药物的代谢。大量中枢神经系统抑制药是由该酶代谢的，包括抗精神病药(奋乃静、氟哌啶醇)、三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明)、抗组胺药(异丙嗪)等。

        该酶的基因突变主要会产生三种结果：药物代谢能力减弱—中强代谢IM;超强代谢UM;无效等位基因PM。

        在东方人群中中强代谢表型--CYP2D6* 10的频发率超过50%，使我们的CYP2D6代谢能力减弱，平均代谢清除率比白人低。在精神病与抑郁症治疗中，容易出现不良反应。CYP2D6*9、CYP2D6*10、 CYP2D6*17等位基因，现在能在遗传上预测大部分的中强代谢型个体。

        NAT2

        N-乙酰化酶2是一种肝细胞非微粒体酶，属于ll相酶。催化乙酰基从乙酰辅酶A转移形成乙酰化衍生物，从而起到屏蔽作用，结合的结果通常是使底物失活且易于排泄。研究表明，NAT2的代谢能力明显地分为两类，为快代谢型(extensive metabolizer,EM)和慢代谢型(poor metabolizer. PM)。

        *5，*6及*7是造成NAT2代谢能力降低的主要等位基因。而亚洲人的这三种等位基因的基因频率远低于白种人和非洲人，这使得大部分中国人都为快乙酰化代谢者。

        NAT2代谢的代表药物为异烟肼，过量的异烟肼可能引起系统性红斑狼疮和外周神经炎等不良反应，而其代谢物在体内可能进一步代谢为具有肝毒性的乙酰肼，因此，异烟肼及其代谢物的血药浓度与疗效及用药安全有着密切的联系。大部分中国人作为快代谢型容易蓄积乙酰肼而损伤肝功能，而白种人中存在大量慢代谢型容易出现不良反应。

        在异烟肼剂量相同的情况下，个体间异烟肼血药浓度仍有非常显著的差异，有人发现，服用异烟肼后2h后血药浓度差异可达100～200倍。如果能在用药前预测患者的代谢能力，再根据代谢能力选择合适的剂量，可以减少用药的盲目性，真正达到合理用药的目的。

        CYP2C9

        今已发现CYP2C9存在CYP2C9*2 ~ CYP2C9*35多种突变等位基因，目前研究最多的是CYP2C9*2和CYP2C9*3均为慢代谢基因型，不同人群CYP2C9*2和CYP2C9*3基因突变频率不同，且差异明显，白种人突变发生率高于黄种人和黑种人。

        CYP2C9*2和CYP2C9*3突变均可显著降低华法林和甲苯磺丁脲口服的清除率，具有该突变等位基因的个体需减量给药。

        CYP2C19

        CYP2C19酶又称S-美芬妥英羟化酶，存在 CYP2C19*2 ~ CYP2C19*28等多种突变等位基因，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3为CYP2C19基因的主要突变体。等位基因的突变使酶活性降低。

        CYP2C19 基因多态性分布具有明显的种族和地域差异。白种人慢代谢基因型(poor metabolizer， PM)发生率为3% ~ 5%，而东方人PM发生率为13% ~ 23%。

        苯巴比妥主要经CYP2C19羟化代谢， CYP2C19慢代谢型患者苯巴比妥的清除率较快代谢型患者低18.8%。

        奥美拉唑的5—甲基主要经CYP2C19羟化，不同个体间CYP2C19活性的不同是导致奥美拉唑代谢差异的重要原因，在CYP2C19弱代谢者中，奥美拉唑的血药浓度和AUC几乎是强代谢者的5倍。

        因此在临床用药中，应根据药物基因组学的原理和方法指导临床用药，弱代谢者给予较小剂量，强代谢者给予较大剂量，从而有效避免不良反应的发生。